图片来源：Natasha Kulviwat
根据世卫组织的统计，平均每过40秒，地球上就有一个人因为自杀而失去生命。
美国疾病控制与预防中心（CDC）的信息显示，到目前为止，人类的 自杀风险 通常是依靠抑郁症或其他精神疾病的病史、生活环境因素如童年时经历的不良事件或失业，以及其他主观心理因素如冲动或绝望感等等来评估的。
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不过，也有一些研究者希望从人类体内的一些生物指标中，找出与自杀有关的线索，并帮助人们摆脱困境。比如，最近有一位来自美国的高中生娜塔莎·库尔维瓦特（Natasha Kulviwat）就提出，大脑中一种名叫 claudin-5 的蛋白质，可以作为自杀的 生物标志物 （biomarker）；针对这种蛋白质，她还找出了未来药物可能针对的一些治疗靶点。
娜塔莎的研究，为她获得了戈登·e·摩尔未来积极成果奖（Gordon E. Moore Award for Positive Outcomes for Future Generation），这是国际科学与工程大奖赛（ISEF）的其中一个奖项，专为升入大学之前的年轻研究者提供。
我们的大脑，是人体这台复杂机器的CPU，有数百亿神经元工作在其中，维持着它的正常运转。为了这些神经元能够安稳地工作，大脑需要受到十分严密的保护。 血脑屏障 （blood-brain barrier，BBB）就是保护大脑的一道防线，它会阻止血液中的一些有毒物质或病原体入侵大脑，给脑细胞创造和平的工作环境。
血脑屏障主要是由大脑里 毛细血管的内皮细胞 （endothelial cells）组成的。其实，各种血管里面都有内皮细胞的存在，只不过在其他血管中，内皮细胞之间常有不小的空隙，难以形成紧密的防线，而脑毛细血管的内皮细胞之间，有 紧密连接蛋白 （tight junction proteins），帮助细胞形成连续的屏障。
大脑的每个区域，几乎都有血脑屏障的保护。这道屏障可以防止绝大多数物质从血液中进入 脑实质 （brain parenchyma），包含脑中的各种神经组织，比如灰质和白质等等；与此同时，水、氧气、葡萄糖等等一些必要的分子，依然能够正常通行。
而假如血脑屏障遭到破坏，血液和脑实质之间的分子交换失去了严格的控制，让一些原本会被挡在门外的分子、免疫细胞、病原体等等入侵了脑实质，就有可能引发 神经炎症 （neuroinflammation），导致神经功能障碍（neuronal dysfunction），或是加速神经退行性疾病的进展等等。
娜塔莎调查了10位自杀离世的死者的大脑（样本来自纽约州精神病学研究院），发现他们的血脑屏障都像受到了破坏。因为这些人的脑实质中，有种名为 claudin-5 的蛋白质，含量明显比对照组的非自杀者更高。假如你还记得，血脑屏障是血管内皮细胞与紧密连接蛋白一起组成的防线，而claudin-5就是其中一种紧密连接蛋白，它对血脑屏障的完整性而言十分重要。而claudin-5在脑实质中的水平升高，或者说有更多的claudin-5脱离阵地、进入大脑，可能就意味着血脑屏障出现了损伤。
A为claudin-5在神经元中，B为claudin-5在微血管中（图片来源：原研究）
具体来说，这位高中生查看了自杀死者脑中的 布罗德曼8区 ，那是额叶皮层的一部分。她发现，claudin-5在一些神经元当中出现了，一些微血管中也找到了这种这种蛋白质。在娜塔莎眼中，这些位置的claudin-5增多，都可以支持血脑屏障受损的推断。
那么，这些死者的脑中是不是也更容易发生神经炎症呢？年轻的研究者检测了许多种 促炎性细胞因子 （pro-inflammatory cytokines）的水平，结果显示，IL-6和IL-8等促炎性细胞因子在自杀死者脑中的含量，高于对照组的非自杀者。在娜塔莎的研究中，炎症与claudin-5蛋白质的水平是相关的。
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娜塔莎认为，脑实质中claudin-5蛋白质的增多，和神经炎症的增多，都有可能作为自杀的预测因素。
那么，为什么自杀者血脑屏障中的claudin-5会更多地进入大脑？娜塔莎觉得，这是因为长期遭受压力的人们，体内容易产生更多的炎症，使免疫细胞释放一些能够切割claudin-5的蛋白酶，让组成血脑屏障的claudin-5开始散落，更多地进入脑实质。
虽然，此前claudin-5还没有被认定为自杀的生物标志物。但血脑屏障受损与许多精神疾病之间的联系，并不是第一次被发现。先前科学家也已经探讨过，血脑屏障的破坏可能推动一些主要精神疾病的发病机制，包含抑郁症与精神分裂症等等。血脑屏障的完整性，对中枢神经系统（CNS）的稳态来说至关重要。
除了调查claudin-5蛋白质在自杀死者脑实质中的含量，娜塔莎还观察了与之相关的基因表达情况。
依靠RNA测序结果，娜塔莎发现自杀很可能与神经元退化（neuronal degeneration）有关，也就是与神经元的结构或功能逐渐丧失有关。
她还关注到了两个重要的基因： MMP-1 和 AQP1 ，它们对血脑屏障中claudin-5的分解都有调控作用。娜塔莎发现，在自杀者脑中， MMP-1 基因的表达被上调了， AQP1 基因的表达被下调了。而这两者都与神经元的退化有关，前者会导致对渗透压的调节能力减弱，从而导致神经元退化，后者则会造成大脑细胞外基质的破坏，使神经元的结构丧失一些有力的支撑。
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娜塔莎认为，未来这两个基因都有机会成为药物攻击的目标。虽然，她说自己的研究结果十分初步，样本量很小，不过终极目标还是要为预防自杀的潜在疗法找到一些线索。
为此，娜塔莎测试了 现有精神类药物与claudin-5结合的能力 。她发现，一些用来帮助抑郁症或焦虑症患者的药物，比如苯二氮平类药物（Benzodiazepine）和艾氯胺酮(esketamine) 等等无法与claudin-5有效结合，也就是说对控制claudin-5的水平没有帮助。
与此同时，一些 抗炎药物 如强力霉素（doxycycline）、普马司他（prinomastat）、渥曼青霉素（wortmannin）等等，则可以和claudin-5更好地结合。娜塔莎认为这些药物有可能成为替代的治疗方案。
娜塔莎说，她是从美国预防自杀基金会（American Foundation for Suicide Prevention）的一项志愿服务中，开始走向这条研究路线的。如今，她随着大奖获得了50000美元的奖学金，娜塔莎说还将继续自己的研究，下一步是在动物中探索抗炎药物与Claudin-5之间的相互作用。
撰文：栗子 审校：clefable
参考链接：
/isef/project/bmed028-neurobiology-of-suicide-claudin-5-is-a-biomarker
/teenager-wins-award-for-science-fair-project-brain-suicide-prevention-02023-6
/articles/s41398-020-01054-3
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